班超完成使命后率众回师，并把情况向窦固作汇报，窦固非常高兴，上表奏明班超出使经过和所取得的成就，明帝很欣赏班超的勇敢韬略，认为他是难得的人才，便提拔班超担任军司马，让他继续完成出使的任务。于是，班超等人就继续向西域进发，不久他们就到了于阗国，当时于阗王广德刚刚攻破莎车国，在天山南道称雄一方，北匈奴为了拉拢他就派使者驻在于阗国；班超到达于阗后，于阗王对他并不很礼貌，态度颇为冷淡，而且当时于阗国的巫风十分兴盛，巫师对于阗王说：“天神发怒了，你们为什么想去归顺汉朝？汉使有一匹嘴黑毛黄的好马，你们赶快把它弄来给我祭祀天神！”于是，于阗王便派宰相私来比向班超讨要那匹马，班超早已清楚事情原委，他痛快地就答应了，但是提出要巫师自己来牵；等到巫师到来后，班超不由分说就将他杀死，并逮捕了宰相私来比，班超命人把巫师的首级送还于阗王，并说明利害以道义责备他。于阗王早就听说过班超在鄯善国诛杀匈奴使者的作为，因此颇为惶恐，当即下令杀死北匈奴使者，重新归附汉朝，班超得到消息后，重赏了于阗国王和他的臣子，成功上奏朝廷派人镇抚于阗国。
西域各国听说了班超的威名，因此全都派出王子入朝为人质，西域与汉朝中断了六十五年的关系，至此才恢复。但是当时仍有一些不肯臣服大汉的西域国家，比如匈奴人扶立的龟兹国，龟兹国王倚仗匈奴的势力在天山道肆无忌惮，他先是派兵攻破了疏勒国，并杀死其国王，接着又另立龟兹人兜题为新的疏勒王，于是疏勒国的权利也掌握在龟兹人手中。到了永平十七年的春天，班超带着手下人从小道向疏勒国进发，他们行至兜题居住的架橐城九十里的地方，班超便派手下吏员田虑去招降龟兹人兜题，班超还指示说：“兜题并不是疏勒人，疏勒国民一定不会为他尽忠效命的，他如果不肯投降，就将他扣押起来。”田虑领命后只身来见兜题，兜题见田虑势单力孤，于是话语间就没有了投降的意思，田虑则乘其不备，抢上前去劫持了他，兜提手下见状都惊惧奔走。于是田虑乘马疾驰，到班超处复命，班超当即就来到架橐城，并把疏勒国的文武官员全部集中起来，又向他们陈说龟兹种种不合理的行径，并宣布另立原来被杀掉的疏勒国君的侄儿来当新的国王，疏勒人听言非常高兴，疏勒国也因此平定了。
永平十八年汉明帝驾崩，焉耆国乘汉朝大丧的机会，围攻西域都护陈睦，并将其杀害，班超孤立无援，而龟兹、姑墨等国也屡屡发兵，进攻汉朝的属国疏勒国，班超率领手下与疏勒王忠互为犄角，首尾呼应，屯兵在盘橐城据守。虽然汉军这边势单力孤，但是仍坚持了一年多。到了第二年即建初元年，汉章帝刘炟即位，朝廷认为陈睦已死，担心班超独处边陲难以支持，于是下诏命班超回国。班超受命将归的时候，疏勒举国忧恐，疏勒国的都尉黎弇就说：“汉使如果离开了我们，我们疏勒国必定会再次被龟兹灭亡，我实在不忍心看到汉使离去。”说罢，便拔刀自刎而死。
班超率部退至汉朝属国于阗国，于阗的国王和百姓都放声大哭，他们说：“我们依靠汉使，就好比孩子依靠父母一样，你们千万不能回去。”不少人还抱住班超的马腿苦苦挽留。班超见状，自知于阗父老决不会让他东归，而他也想留在这里，完成他立功异域的宏愿，便决定暂不回汉朝，重返疏勒国。疏勒国此时有两座城在班超走后，已经重新归降了龟兹，并且与尉头国联合起来，意图造成大乱，班超立即将反叛首领逮捕，又击破了尉头国的部队，一下斩杀了六百多人，这才使疏勒国再次安定。
到了建初三年，形势陡变，班超征召各属国的士兵一万多人攻破了姑墨国，这一下就将龟兹国彻底的孤立了。
到了建初五年，班超上书给汉帝，他分析了西域各国的形势及自己的处境，并提出了平定西域各国的主张，他上书道：“臣曾经看到先帝想再通西域，因而往北进击匈奴，又向西域派出使者，鄯善国和于阗国当即便归附了大汉。而现在拘弥、莎车、疏勒、月氏、乌孙、康居等国又愿意归顺汉朝，共同出力攻灭龟兹国，开辟一条通往汉朝的道路。如果我们攻下了龟兹，那么西域尚未归服的国家就屈指可数了，臣心中独自思量，臣原来虽然只是个军中的小吏，但却很想像谷吉那样在远方为国效命，像张骞那样在旷野捐躯。从前魏绛只是一个小国的大夫，还能与诸戎订立和盟，何况臣今天仰承大汉的声威，难道不能竭尽全力发挥自己的作用吗？前汉议论西域形势的人都说只有打通了西域三十六个国家，才能称得上折断了匈奴人的右臂。
现在西域的各个国家，那怕是极边远的小国，也没有一个不愿意